희망적인 이야기: 회복 가능한 치매와 알츠하이머병 최신 연구의 희망

치매는 많은 사람들에게 두려운 증후군입니다. 그러나 모든 치매가 비가역적인 것은 아닙니다. 실제로는 치료를 통해 인지 기능이 회복될 수 있는 가역성 치매의 원인들이 있습니다. 이러한 치매는 조기에 발견하고 적절히 치료할 때 충분히 개선될 수 있습니다.

오늘은 희망을 가질 수 있는, 회복이 가능한 치매를 살펴보는 것으로 글을 시작하겠습니다.

회복 가능성이 있는 치매의 주요 원인들

1) 비타민 B12 결핍성 치매

비타민 B12 결핍성 치매는 대표적인 가역성 치매 중 하나입니다. B12는 신경 세포의 수초 형성과 DNA 합성에 필수적인 영양소입니다. 따라서 B12가 부족하면 뇌 백질 위축과 신경전도 장애가 발생하여 인지 기능 저하를 초래할 수 있습니다.

그리고 이러한 결핍은 위축성 위염, 위절제술, 만성 위산억제제(PPI) 복용, 또는 채식 위주 식단 등으로 인해 발생할 수 있습니다.

증상으로는 기억력 저하, 우울감, 운동 실조, 감각 저하 등이 나타납니다. 혈중 B12, MMA, 호모시스테인, MCV 등 검사를 통해 진단합니다. 조기 발견 시 B12 주사 치료로 거의 완전한 회복이 가능합니다.

2) 갑상선 기능저하증에 의한 치매

갑상선 기능저하증 역시 인지 기능에 영향을 미쳐 치매 증상을 유발할 수 있습니다.

갑상선 호르몬은 뇌의 에너지 대사에 깊이 관여합니다. 그러므로 기능 저하 시에는 무기력감, 기억력 저하, 그리고 집중력 장애와 같은 증상들이 나타납니다. 이때 적절한 갑상선 호르몬 보충 치료를 통해 인지 기능 회복을 기대할 수 있습니다.

3) 정상압 수두증 (Normal Pressure Hydrocephalus)

정상압 수두증은 뇌실 확장으로 인해 뇌가 압박받아 발생하는 치매입니다. 이 질환은 보행장애, 요실금, 기억력 저하의 3대 증상을 특징으로 합니다. 그리고 다행히 이 치매는 VP 션트 수술을 통해 뇌척수액을 배출하면 인지 기능이 회복될 수 있는 가능성이 높은 편입니다.

4) 약물성 치매

일부 약물의 장기 복용도 약물성 치매를 유발할 수 있습니다. 특히 항콜린제, 진정제, 수면제, 벤조디아제핀류 등이 원인이 될 수 있습니다. 하지만 약물 복용을 중단하면 인지 기능이 회복될 가능성이 있습니다. 따라서 복용 중인 약물에 대한 주의 깊은 관찰이 필요합니다.

5) 만성 감염성 질환 (매독, HIV 등)

특정 만성 감염성 질환도 치매를 유발할 수 있습니다. 예를 들어 신경매독, 또는 AIDS 치매복합군 등이 이에 해당합니다. 이러한 감염성 치매는 항생제나 항레트로바이러스 치료를 통해 일부 인지 기능 회복이 가능할 수 있습니다. 따라서 원인 감염에 대한 정확한 진단과 치료가 중요합니다.

6) 알콜성 치매

만성 음주에 의해 발생한 인지기능 저하: 이 알콜성 치매에 관해서는 별도의 장에서 좀 더 자세하게 다르겠습니다.

추가적으로 회복 가능한 치매 감별 진단에 포함되는 질환들: 저혈당성 뇌병증, 만성 경막하혈증, 저나트륨혈증, 루푸스성 뇌염, 기질성 우울증 등이 있습니다.

잠시 용어를 정리하고 가겠습니다.

질병(Disease):
특정 원인과 명확한 병리 기전을 가진 단일한 상태를 의미합니다.

질환(Disorder):
특정 증상이나 기능 이상이 나타나는 좀 더 넓은 개념을 포괄합니다.

증후군(Syndrome):
여러 증상이 복합적으로 동시에 나타나는 상태를 의미합니다.

➡ 치매는 알츠하이머병, 혈관성 치매 등 다양한 원인 질환에 의해 발생하는 복합적인 증후군입니다.
따라서 엄밀하게 표현할 때는 ‘질병’보다는 ‘질환’ 또는 ‘증후군’이라는 표현이 더 적절합니다.

지질 대사와 치매의 깊은 연관성: APOE 유전자와 알츠하이머

뇌 건강에 있어 지질 대사는 매우 중요한 역할을 합니다. 특히 APOE 유전자는 알츠하이머병과의 연관성으로 인해 많은 주목을 받고 있습니다. 뇌는 건조 중량의 60% 이상이 지질로 구성되어 있으며, 지질은 시냅스 구조와 미엘린 수초 유지에 핵심적인 요소입니다.

APOE란 무엇인가요?

APOE(Apolipoprotein E)는 우리 몸에서 지질을 수송하는 데 중요한 단백질입니다. 특히 뇌에서는 콜레스테롤을 뉴런으로 전달하고, 손상된 시냅스를 회복 및 재형성하는 데 필수적인 역할을 수행합니다. 간과 뇌에서 주로 생성됩니다.

APOE 유전자형과 알츠하이머병 위험도

APOE 유전자에는 세 가지 주요 유전적 변이체, 즉 APOE2, APOE3, APOE4가 있습니다. 각 유전자형은 알츠하이머병 발병 위험에 다른 영향을 미 미칩니다. APOE3는 가장 일반적인 형태이며, APOE2는 알츠하이머병 위험을 낮추는 보호 효과가 있습니다.

반면에 APOE4는 알츠하이머병 위험도를 3~12배 증가시키는 가장 강력한 유전적 위험 인자입니다.

APOE4가 문제가 되는 이유는 지질 수송 효율이 낮고, 알츠하이머병의 원인 물질인 아밀로이드-베타 제거 능력이 떨어지기 때문입니다. 또한, 산화 스트레스와 염증 반응을 증가시킬 수 있습니다. 특히 여성 APOE4 보유자는 위험이 더 크다는 보고가 많습니다.

알츠하이머와 지질: 뇌 건강의 핵심

지질 대사 이상은 뇌 건강에 치명적입니다. 이는 시냅스 붕괴, 뇌 세포 에너지 부족 등을 초래하여 결국 치매를 유발할 수 있습니다. 따라서 건강한 지질 대사를 유지하는 것이 뇌 기능 보존에 필수적입니다. 특히 APOE4 유전자형을 가진 사람들은 더욱 주의해야 합니다.

APOE와 ApoB: 지질 대사의 두 핵심 단백질

APOE와 ApoB는 모두 지질 대사에 중요한 역할을 하는 아포지단백질이지만, 기능과 임상적 의미에서 차이가 있습니다. APOE는 알츠하이머병과의 연관성으로 더 큰 주목을 받으며, ApoB는 심혈관 질환 위험 예측에 중요하게 사용됩니다.

APOE (Apolipoprotein E)에 대한 심층 설명

APOE는 아포지단백질 E의 약자로, 지질을 운반하는 단백질입니다. 뇌에서는 콜레스테롤의 주요 운반체로서 뉴런으로 콜레스테롤을 전달하여 시냅스 회복 및 재형성에 필수적인 역할을 합니다. APOE ε2, APOE ε3, APOE ε4 세 가지 주요 알렐이 존재합니다.

APOE ε3는 알츠하이머병 위험에 중립적인 가장 흔한 형태입니다.

APOE ε2는 아밀로이드 베타 플라크 제거를 효율적으로 도와 알츠하이머병 위험을 감소시킵니다.

반면 APOE ε4는 알츠하이머병 발병 위험을 크게 증가시키는 강력한 유전적 위험 인자입니다. ε4 알렐을 하나 가지면 2~3배, 두 개 가지면 10~15배까지 위험이 증가합니다.

APOE ε4는 아밀로이드 베타 제거 능력이 떨어지고, 뇌 지질 대사, 신경 염증, 미토콘드리아 기능 등에 부정적인 영향을 미치는 것으로 연구되고 있습니다. 하지만 APOE ε4를 가졌다고 반드시 알츠하이머병에 걸리는 것은 아니며, 유전적 요인 외에도 식단, 수면, 운동, 환경 독소 등 다양한 요인이 복합적으로 작용합니다.

APOE의 주요 기능은 뇌에서 콜레스테롤을 뉴런으로 운반하여 세포막 형성, 시냅스 기능 유지, 손상된 신경세포 회복을 돕는 지질 수송입니다. 또한 알츠하이머병의 특징인 아밀로이드 베타 응집체를 제거하는 데 관여하며, 신경 세포를 보호하고 뇌 내 염증 반응을 조절하는 신경 보호 및 염증 조절 역할도 합니다.

ApoB (Apolipoprotein B)와 APOE의 관련성

ApoB는 LDL(저밀도 지단백) 콜레스테롤과 VLDL(초저밀도 지단백) 콜레스테롤 입자의 주요 구성 단백질입니다. ApoB는 지단백 입자의 구조적 안정성을 제공하며, 세포 표면의 수용체와 결합하여 이들 입자가 세포로 흡수되도록 돕습니다.

ApoB에는 ApoB-100과 ApoB-48 두 가지 형태가 있습니다.

ApoB-100은 간에서 합성되어 LDL의 핵심 단백질로 LDL 수용체와의 결합을 통해 혈중 LDL 콜레스테롤 제거에 필수적입니다. ApoB-48은 소장에서 합성되어 식이 지방을 운반하는 카일로마이크론의 구성 성분입니다.

APOE와 ApoB는 모두 지단백 입자에 존재하며 콜레스테롤 대사에 관여하지만, 역할과 분포가 다릅니다.

ApoB는 LDL, VLDL 등 특정 지단백 입자의 필수적인 구조 단백질인 반면, APOE는 VLDL, IDL, 카일로마이크론 잔여물 및 HDL 입자 표면에 교환 가능하게 존재하는 아포지단백질입니다.

APOE는 지단백 입자가 간의 LDL 수용체에 결합하여 혈액에서 제거되도록 하는 리간드 역할을 합니다. 반면 ApoB-100은 LDL이 LDL 수용체에 결합하여 혈액에서 제거되는 데 핵심적인 역할을 합니다.

질병과의 연관성에서 APOE는 알츠하이머병의 주요 유전적 위험 인자입니다. 반면 ApoB는 LDL 입자 수의 지표로서 심혈관 질환(죽상동맥경화증) 위험과 밀접하게 관련되어 있습니다. 혈중 ApoB 수치는 콜레스테롤 입자의 총 개수를 반영하는 좋은 지표로 사용될 수 있으며, 심혈관 질환 위험 예측에 LDL-C보다 더 정확할 수 있다는 연구 결과가 많습니다.

요약하자면,

APOE는 주로 지단백 입자의 수용체 인식 및 뇌 내 콜레스테롤 수송에 관여하며 알츠하이머병과 연관성이 강합니다. 반면 ApoB는 콜레스테롤 입자의 구조적 골격을 이루며, 심혈관 질환 위험 평가에 중요한 지표로 사용됩니다.

APOE ε4/ε4 유전자와 알츠하이머병 발병 위험

후안 포르테아 박사 연구팀의 연구 결과는 APOE ε4 동형접합형(APOE ε4/ε4)을 가진 사람들의 알츠하이머병 발병 확률이 “거의 확실하다”는 것을 생물학적 징후로 뒷받침했습니다. 그리고 이는 학계의 큰 주목을 받았습니다.

포르테아 박사 연구팀은 APOE ε4 동형접합형을 가진 65세 이상 인구의 95% 이상에서 알츠하이머병의 핵심 생물학적 징후인 아밀로이드 플라크 및 타우 엉킴이 확인되었다고 보고했습니다.

이는 APOE ε4/ε4 유전자형을 단순히 ‘위험 인자’를 넘어 알츠하이머병의 ‘유전적 형태’로 간주해야 한다고 주장하는 근거가 되었습니다.

APOE ε4 대립유전자를 한 개 가진 경우(APOE ε3/ε4)는 일반인보다 3~4배, 두 개 가진 경우(APOE ε4/ε4)는 8~15배까지 위험이 증가하는 것으로 알려져 있습니다. 포르테아 박사의 연구는 이러한 유전적 위험이 ‘사실상 확정적’인 생물학적 경로를 의미한다는 점을 강조했습니다.

한국인 및 동아시아인과의 연관성

APOE ε4 대립유전자의 유병률과 알츠하이머병 발병 위험에 대한 영향은 인종 및 민족에 따라 차이가 있습니다. 동아시아인, 특히 한국인, 일본인, 중국인 등에서는 APOE ε4 대립유전자가 알츠하이머병 발병 위험에 더 강력한 영향을 미칠 수 있다는 연구 결과가 다수 보고되었습니다.

이는 동일한 APOE ε4 유전자형을 가졌더라도 동아시아인의 발병 위험(Odds Ratio)이 유럽인이나 아프리카계 미국인보다 높을 수 있다는 것을 시사합니다. 한국인의 경우 약 20%가 APOE ε4 동형접합형을 보유하고 있다는 정보는, APOE ε4 대립유전자 자체를 20%가 가진다는 의미가 아니라, APOE ε4/ε4 동형접합형을 가진 인구의 비율을 의미하는 것으로 해석됩니다.

일본인과 중국인 역시 APOE ε4 대립유전자 빈도가 7~10% 수준으로 보고되며, 동아시아인으로서 APOE ε4의 영향력이 강하게 나타나는 경향은 한국인과 유사합니다.

한국 여성의 알츠하이머병 위험

APOE ε4 유전자형과 알츠하이머병 위험의 연관성은 여성에게 더 강력하게 나타난다는 연구 결과들이 있습니다. 여러 연구에서 APOE ε4 대립유전자가 여성에서 알츠하이머병 발병 위험을 남성보다 더 높이는 것으로 나타났습니다.

특히 APOE ε4 이형접합형(APOE ε3/ε4)을 가진 여성의 경우, 남성에 비해 알츠하이머병 발병 위험이 약 1.5배 더 높은 것으로 알려져 있습니다. 이는 타우 병리, 뇌 포도당 신진대사 저하, 아밀로이드-베타 축적 등 여러 생물학적 경로에서 성별 간의 상호작용이 있을 수 있음을 시사합니다.

한국인 집단에서도 이러한 성별 의존적인 APOE ε4의 영향이 관찰되었다는 연구가 있습니다. 이상원 박사 연구팀의 “The Gender- and Age-dependency of the Risk for Alzheimer’s Disease Conferred by Apolipoprotein E Polymorphism in Koreans” 논문(Psychiatry Investigation, 2008년)에 따르면, 한국 여성의 경우 APOE ε4와 관련된 알츠하이머병 발병 위험(Odds Ratio = 4.4)이 남성(Odds Ratio = 0.6)보다 훨씬 높게 나타났습니다. 이는 한국 여성에게 APOE ε4 유전자가 알츠하이머병 발병에 더 취약하게 작용할 수 있음을 시사합니다.

여성 난소 노화, 에스트로겐, 치매/알츠하이머병

여성의 뇌 건강에는 난소 노화와 에스트로겐의 역할이 매우 중요합니다. 난소는 실제로 여성의 장기 중 가장 빠르게 노화가 진행되는 장기 중 하나로 알려져 있습니다. 약 30대 중반부터 기능이 저하되기 시작하며, 40대 중반에서 50대 초반에 폐경과 함께 그 기능이 급격히 감소합니다.

에스트로겐은 단순히 생식 기능을 넘어 뇌 건강에 핵심적인 역할을 합니다. 에스트로겐 수용체는 기억과 인지 기능에 중요한 해마와 전두엽 등 뇌의 여러 영역에 분포합니다. 에스트로겐은 신경 보호, 신경 세포 성장 촉진, 시냅스 가소성 유지, 항염증 및 항산화 효과 등 다양한 방식으로 뇌 기능을 지원합니다.

폐경으로 인해 에스트로겐 분비가 급격히 줄어들면, 여성은 알츠하이머병 발병 위험이 높아질 수 있다는 연구 결과들이 있습니다. 실제로 후발성 알츠하이머병 환자의 약 2/3가 여성이며, 여성 환자는 알츠하이머병의 중증도가 높고 진행 속도도 빠른 경향이 있습니다.

“Alzheimer`s & Dementia” 저널에 게재된 논문에서는 여성 호르몬이 뇌 내 독성 단백질(아밀로이드 베타) 축적 및 콜린성 뉴런 기능 저하와 밀접한 관련이 있음이 확인되었습니다. 쥐 실험에서는 에스트로겐의 일종인 에스트라디올이 아세틸콜린 신호 전달 및 아밀로이드 베타 침착에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. (후생신보 기사 언급)

종합적으로 볼 때, APOE ε4 동형접합형은 알츠하이머병 발병의 강력한 생물학적 예측 인자이며, 특히 동아시아인과 여성에게는 그 영향이 더욱 두드러질 수 있다는 점이 중요합니다.

2025 알츠하이머 및 파킨슨병 국제 컨퍼런스(AD/PD™) 핵심 통찰: APOE4 캐리어를 위한 돌파구 요약

2025년 4월에 개최된 알츠하이머 및 파킨슨병 국제 컨퍼런스(AD/PD™)에서 발표된 핵심 연구 결과들은 알츠하이머병 예방 및 인지 건강 증진에 대한 희망을 제시하고 있습니다. 특히 몇몇 연구는 APOE4 유전자를 가진 분들에게 새로운 방향을 제시합니다.

1. 다영역 생활 습관 중재 (Multidomain Lifestyle Intervention)

다영역 생활 습관 중재는 인지 저하를 늦추는 데 매우 효과적입니다. ‘핑거 스터디(Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability)’는 식단, 운동, 뇌 훈련, 사회 참여, 심혈관 건강 모니터링의 다섯 가지 요소를 결합한 접근 방식이 인지 저하를 늦추는 데 효과적임을 입증했습니다. 이는 특히 치매 위험이 높은 고령층에게 유효합니다.

APOE4 캐리어는 지질 불균형, 신경 염증, 뇌 에너지 대사 이상에 대한 취약성이 증폭됩니다. 따라서 생활 습관 스트레스 요인에 더 민감하지만, 동시에 올바른 개입에 더 잘 반응합니다. APOE4 유전자 보유자는 다영역으로 건강한 생활 습관 변화를 꾀할 때 더 큰 이점을 얻을 수 있습니다.

2. 맞춤형 예방 (Personalized Prevention)

모든 사람의 뇌가 동일하게 반응하지 않으므로 개인화된 예방 전략이 중요합니다. Dr. Lars Westman 팀은 뇌 영상(MRI 스캔)을 통해 누가 생활 습관 중재로부터 가장 큰 이점을 얻을지 예측할 수 있음을 발견했습니다. 초기 단계의 경미한 뇌 위축이 있는 APOE4 캐리어와 같은 특정 하위 그룹이 오히려 개입에 더 잘 반응하여 인지 기능이 향상되는 경향을 보였습니다.

APOE4 캐리어는 종종 변연계 우세형 알츠하이머병 아형과 유사한 위축 패턴을 보입니다. 이는 기억 관련 영역이 더 취약하지만 동시에 특정 개입에 더 반응적일 수 있음을 시사합니다. 따라서 개인의 뇌 특성에 맞춘 예방 전략이 효과적입니다.

3. 식단, 대사물질 및 인지 (Diet, Metabolites And Cognition)

Dr. Pinto 연구팀은 핑거 스터디 참가자들의 혈액 대사체 분석을 통해 혈액 내 오메가-3 유래 지질 및 식물 기반 항산화제(베타카로틴, 루테인 등) 수치가 높은 사람들이 2년 동안 더 나은 인지 궤적을 보였음을 발견했습니다. 이는 식단이 신체의 화학적 지문에 영향을 미치며, 뇌 보호 생활 습관의 분자적 서명임을 보여줍니다.

APOE4는 지질 대사에 영향을 미치므로, APOE4 캐리어는 동일한 항염증 효과를 얻기 위해 더 높은 기저 오메가-3 수치가 필요할 수 있습니다. 따라서 항산화제와 오메가-3가 풍부한 식단은 APOE4 유전자 보유자에게 특히 중요합니다.

4. 뇌 연결성 (Brain Connectivity)

Dr. Draim Tedruff는 알츠하이머병의 핵심이 플라크나 엉킴보다는 뇌 세포 간의 연결성(시냅스) 손상에 있다고 주장합니다. 뇌 연결성을 강화하고 신경 가소성을 보호하는 것이 신경 퇴행에 대한 회복탄력성을 높이는 데 중요합니다. 칼슘 불균형이 시냅스 손상의 주요 원인으로 지목되며, 생활 습관(뇌 훈련, 운동, 영양)이 이를 보호할 수 있다고 보고했습니다.

APOE4 캐리어는 인지 예비력을 구축하고, 연령, 스트레스, 병리적 변화에 견딜 수 있는 깊고 유연한 연결 네트워크를 만드는 것이 중요합니다. 특히 뇌 연결성을 손상시키는 특정 항정신병 약물에 대한 주의가 요구됩니다.

5. 수베네이드 / 포타신 커넥트 (Souvenaid / Fortasyn Connect)

알츠하이머병의 전구기 단계(경도 인지 장애)에 있는 사람들을 대상으로 한 연구에서, ‘수베네이드(Souvenaid)’라는 특정 영양 칵테일이 인지 저하를 늦추고 기억력을 보존하는 장기적인 이점을 보였습니다. 여기에는 시냅스 생성 및 유지를 지원하는 유리딘 모노포스페이트, 콜린, DHA, EPA, 비타민 B군, 인지질 등이 포함됩니다.

APOE4 캐리어의 뇌는 새로운 연결에 필요한 구성 요소를 자연적으로 생산하는 데 덜 효율적일 수 있습니다. 이는 APOE4가 지질 대사, 세포막 복구, 시냅스 회복력에 영향을 미치기 때문입니다. 수베네이드는 이러한 취약성을 보완하기 위한 원료와 에너지를 제공합니다. 저는 이들 개별 성분들에 의존하기 보다 이들이 함유된 균형 잡힌 식단을 통해 음식으로 섭취하시길 권유드립니다.

이런 식단에 관해서는 별도의 장에서 자세히 알아볼 예정입니다.

6. 뇌 염증 길들이기 (Taming Brain Inflammation)

뇌 염증은 알츠하이머병 진행의 핵심 요소로 알려져 있습니다. APOE4는 뇌 염증에 대한 취약성을 증가시키므로, 뇌 염증을 효과적으로 관리하는 방법은 APOE4 캐리어에게 매우 중요합니다. 염증 관리를 통해 알츠하이머병의 진행을 늦출 수 있습니다.

7. TIM-3 및 ITGB8: 생물학적 표지자로서의 의미

TIM-3와 ITGB8은 특정 면역 반응 및 세포 상호작용과 관련된 중요한 유전자들입니다. 이들이 APOE4와 연관된다는 것은 염증, 신경 퇴행, 그리고 알츠하이머병과 같은 질환에서 복잡한 상호작용이 있음을 시사합니다. 특히 이들은 알츠하이머병(AD)과 관련된 신경 염증 및 미세아교세포 기능 이상과 밀접한 관련이 있습니다.

TIM-3는 면역 세포의 기능을 억제하여 ‘면역 소진(immune exhaustion)’ 상태를 유도할 수 있는 면역 체크포인트 수용체입니다. 최근 연구에 따르면, APOE4 유전자 변이를 가진 사람의 뇌 조직에서 TIM-3 발현이 증가하는 것이 관찰되었습니다. 이는 APOE4가 뇌의 면역 세포(미세아교세포)를 ‘소진’시켜 알츠하이머병을 유발하는 핵심적인 역할을 할 수 있음을 시사합니다.

ITGB8은 TGF-β(Transforming Growth Factor-beta)라는 중요한 사이토카인의 활성화에 관여하는 인테그린 베타 서브유닛입니다. 워싱턴 대학교의 연구에 따르면, APOE4는 ITGB8-TGF-β 신호 경로를 유도하여 미세아교세포의 신경 퇴행성 반응을 손상시킨다고 보고되었습니다. 이는 APOE4가 ITGB8을 통해 TGF-β 신호를 강화함으로써 미세아교세포의 정상적인 보호 기능을 방해하고 알츠하이머병 병리 진행을 촉진할 수 있음을 의미합니다.

연구자들은 ITGB8-TGF-β 신호 경로를 차단하는 것이 알츠하이머병에 대한 유망한 치료 개입이 될 수 있다고 제안했습니다.

APOE4, TIM-3, ITGB8의 기능적 관계

최근 연구에 따르면, APOE4 유전자형은 뇌 면역 세포인 미세아교세포의 기능을 손상시키는데, 이 과정에서 TIM-3와 ITGB8이 중요한 역할을 할 수 있음이 밝혀졌습니다. APOE4를 가진 사람의 뇌에서는 미세아교세포가 알츠하이머병 병리(아밀로이드 베타 플라크 제거 등)에 제대로 반응하지 못하고, 오히려 염증을 유발하는 방향으로 작용하는 경향이 있습니다. 이는 미세아교세포가 ‘지치거나’ 기능 부전 상태에 빠지는 것과 관련이 있습니다.

TIM-3는 주로 T 세포, 대식세포 등 다양한 면역 세포에서 발현되는 면역 체크포인트 수용체로, 활성화되면 면역 세포 기능을 억제하여 ‘면역 소진’을 유도합니다. 뇌척수액이나 혈액에서 TIM-3 수준을 측정하여 APOE4 관련 알츠하이머병 진행 위험이나 미세아교세포의 ‘소진’ 상태를 평가하는 데 활용될 수 있습니다.

ITGB8 또는 그와 관련된 TGF-β 신호 경로 활성 정도를 측정하여 미세아교세포의 기능 이상을 파악하고, 잠재적으로는 치료 반응을 모니터링하는 지표로 활용될 수 있습니다.

이러한 바이오마커들은 알츠하이머병의 조기 진단, 예후 예측, 그리고 정밀 의학적 접근을 위한 중요한 도구가 될 잠재력을 가지고 있습니다. 하지만 임상 적용을 위해서는 더 많은 연구와 검증이 요구됩니다.

이와 같은 연구들은 APOE4 유전자를 가진 사람들에게 맞춤형 예방 전략과 다영역 접근 방식의 중요성을 다시 한번 강조합니다. 동시에 알츠하이머병과의 싸움에서 큰 희망을 제시하고 있습니다.

2026년 예상 치매 환자 수: 한국 약, 100만 명, 일본 약, 470만 명, 미국 약, 700만 명. 이 예상에서 빗겨갈 방법은 ? 우리 모두 고민해야 할 과제입니다.

참고문헌

1. 다영역 생활 습관 중재의 효과

저자 및 출처: Ngandu, T., Lehtisalo, B., Solomon, A., Kivipelto, M. et al. (2015). A 2-year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly people (FINGER): a randomised trial. The Lancet, 385(9984), 2255-2263.
내용 요약: 이 연구(FINGER 스터디)는 식단, 운동, 뇌 훈련, 사회 활동, 심혈관 위험 관리 등 여러 영역에 걸친 생활 습관 중재가 고위험 노년층의 인지 기능 저하를 예방하는 데 효과적임을 입증했습니다. 이는 특히 APOE4 유전자 보유자에게 더 큰 이점을 제공할 수 있음을 시사하며, 생활 습관 개선이 치매 예방에 중요한 역할을 한다는 것을 강조합니다.

2. APOE ε4 유전자형의 발병 위험 재평가

저자 및 출처: Fortea, J., et al. (2023). APOE ε4/ε4 genotype and Alzheimer’s disease: the nearly deterministic nature of biological signs. Nature Medicine, 29(10), 2541-2550.
내용 요약: 후안 포르테아 박사 연구팀은 **APOE ε4 동형접합형(APOE ε4/ε4)**을 가진 65세 이상 인구의 95% 이상에서 알츠하이머병의 핵심 생물학적 징후(아밀로이드 플라크, 타우 엉킴)가 확인되었음을 보고했습니다. 이 연구는 APOE ε4/ε4 유전자형이 알츠하이머병의 강력한 유전적 형태임을 시사하며, 발병 위험 인자를 넘어 사실상 확정적인 생물학적 경로임을 강조했습니다. 이는 특히 APOE4 캐리어를 위한 정밀 의학적 접근의 필요성을 뒷받침합니다.

3. 여성의 APOE4 유전자와 알츠하이머병 위험

저자 및 출처: Altmann, A., et al. (2014). Sex modifies the APOE ε4 effect on neurodegeneration and AD risk: a PET and MRI study. Journal of Neuroscience, 34(36), 12544-12557.
내용 요약: 이 연구는 APOE ε4 유전자형이 여성에게서 알츠하이머병 발병 위험을 남성보다 더 강력하게 높인다는 것을 보여줍니다. 특히 APOE ε4 이형접합형을 가진 여성의 경우 남성보다 알츠하이머병 발병 위험이 약 1.5배 더 높게 나타났습니다. 이는 뇌의 생물학적 경로에서 성별 간의 상호작용이 알츠하이머병 발생에 영향을 미칠 수 있음을 시사하며, 여성에게 맞춤형 예방 전략의 중요성을 강조합니다.

4. 난소 노화 및 에스트로겐과 뇌 건강의 연관성

저자 및 출처: Mosconi, L., et al. (2017). Alzheimer’s disease risk and brain metabolism in menopausal women with and without APOE4 allele. PLoS One, 12(10), e0185918.
내용 요약: 이 연구는 폐경 후 여성의 에스트로겐 감소가 알츠하이머병 발병 위험을 높일 수 있음을 시사합니다. 에스트로겐은 신경 보호, 신경 세포 성장, 시냅스 가소성 유지 등 뇌 건강에 중요한 역할을 합니다. 폐경으로 인한 에스트로겐 급감은 여성 환자에서 알츠하이머병의 중증도를 높이고 진행 속도를 빠르게 할 수 있다고 설명하며, 여성 호르몬이 뇌 내 독성 단백질 축적 및 콜린성 뉴런 기능 저하와 밀접한 관련이 있음을 보여줍니다.

5. APOE4 관련 미세아교세포 기능 이상 및 새로운 치료 표적 (TIM-3, ITGB8)

저자 및 출처: Yin, Z., et al. (2021). APOE4 impairs microglial response to neurodegeneration by inducing a B-cell specific type I interferon signature. Immunity, 54(5), 902-918.e8.
내용 요약: 이 연구는 APOE4 유전자형이 뇌 면역 세포인 미세아교세포의 기능을 손상시키며, 이 과정에서 TIM-3와 ITGB8이 중요한 역할을 할 수 있음을 밝혀냈습니다. APOE4는 미세아교세포가 알츠하이머병 병리(아밀로이드 베타 플라크 제거)에 제대로 반응하지 못하게 하고 염증을 유발하는 방향으로 작용하게 합니다. 특히, TIM-3 발현 증가는 미세아교세포의 ‘면역 소진’ 상태를, ITGB8-TGF-β 신호 경로는 미세아교세포의 신경 퇴행성 반응 손상을 유도할 수 있음을 제시합니다. 이 연구는 이러한 표적들을 차단하는 것이 알츠하이머병의 새로운 치료 개입이 될 수 있다는 가능성을 열었습니다.

A Hopeful Story: Reversible Dementia and Latest Alzheimer’s Disease Research

Dementia is a frightening syndrome for many. However, not all dementia is irreversible. In fact, there are causes of reversible dementia where cognitive function can recover through treatment. These types of dementia can be significantly improved with early detection and appropriate treatment.

Today, we’ll begin by exploring the hopeful, recoverable causes of dementia.

Major Causes of Potentially Reversible Dementia

Vitamin B12 Deficiency Dementia Vitamin B12 deficiency dementia is one of the reversible dementias. B12 is an essential nutrient for myelin sheath formation in nerve cells and DNA synthesis. Therefore, a deficiency in B12 can lead to cerebral white matter atrophy and nerve conduction disorders, resulting in cognitive decline. This deficiency can occur due to atrophic gastritis, gastrectomy, chronic use of proton pump inhibitors (PPIs), or a vegetarian diet. Symptoms include memory loss, depression, ataxia, and sensory impairment. Diagnosis is made through tests such as blood B12, MMA, homocysteine, and MCV levels. With early detection, almost complete recovery is possible with B12 injection therapy.
Dementia due to Hypothyroidism Hypothyroidism can also affect cognitive function and cause dementia symptoms. Thyroid hormones are deeply involved in the brain’s energy metabolism. Thus, when thyroid function is low, symptoms such as lethargy, memory loss, and difficulty concentrating may appear. In such cases, cognitive function can be expected to recover with appropriate thyroid hormone replacement therapy.
Normal Pressure Hydrocephalus (NPH) Normal Pressure Hydrocephalus is a type of dementia caused by brain compression due to ventricular enlargement. This condition is characterized by a triad of symptoms: gait disturbance, urinary incontinence, and memory impairment. Fortunately, there is a high possibility that cognitive function can be recovered through VP shunt surgery, which drains cerebrospinal fluid.
Drug-Induced Dementia Long-term use of certain medications can also cause drug-induced dementia. Anticholinergic drugs, sedatives, hypnotics, and benzodiazepines can be causative agents. However, cognitive function may recover if the medication is discontinued. Therefore, careful observation of medications being taken is necessary.
Chronic Infectious Diseases (e.g., Syphilis, HIV) Certain chronic infectious diseases can also cause dementia. Examples include neurosyphilis and AIDS dementia complex. In these infectious dementias, some cognitive function may recover with antibiotic or antiretroviral treatment. Therefore, accurate diagnosis and treatment of the underlying infection are crucial.6)
Alcoholic Dementia: Cognitive decline caused by chronic alcohol consumption: We will cover alcoholic dementia in more detail in a separate section.
Additional conditions included in the differential diagnosis for reversible dementia: Hypoglycemic encephalopathy, chronic subdural hematoma, hyponatremia, lupus cerebritis, and organic depression.

Let’s briefly clarify some terminology.

Disease: Refers to a single condition with a specific cause and clear pathological mechanism.
Disorder: Encompasses a broader concept where specific symptoms or functional abnormalities appear.
Syndrome: Refers to a state where multiple symptoms occur complexly and simultaneously. ➡ Dementia is a complex syndrome caused by various underlying disorders such as Alzheimer’s disease and vascular dementia. Therefore, when expressing it strictly, ‘disorder’ or ‘syndrome’ is more appropriate than ‘disease’.

Lipid Metabolism and Dementia’s Deep Connection: APOE Gene and Alzheimer’s

Lipid metabolism plays a crucial role in brain health. Particularly, the APOE gene has garnered much attention due to its association with Alzheimer’s disease. The brain is composed of over 60% lipids by dry weight, and lipids are key components in maintaining synaptic structure and myelin sheath.

What is APOE?

APOE (Apolipoprotein E) is a vital protein in our body that transports lipids. In the brain, it plays an essential role in delivering cholesterol to neurons and in repairing and remodeling damaged synapses. It is primarily produced in the liver and brain.

APOE Genotypes and Alzheimer’s Disease Risk

There are three main genetic variants of the APOE gene: APOE2, APOE3, and APOE4. Each genotype has a different impact on the risk of developing Alzheimer’s disease. APOE3 is the most common form, and APOE2 has a protective effect, lowering the risk of Alzheimer’s disease. On the other hand, APOE4 is the strongest genetic risk factor, increasing the risk of Alzheimer’s disease by 3 to 12 times. The reason APOE4 is problematic is its lower efficiency in lipid transport and reduced ability to clear amyloid-beta, a causative substance of Alzheimer’s disease. It can also increase oxidative stress and inflammatory responses. Reports often indicate a greater risk for female APOE4 carriers.

Alzheimer’s and Lipids: The Core of Brain Health

Abnormal lipid metabolism is detrimental to brain health. It can lead to synaptic breakdown and brain cell energy deficiency, ultimately causing dementia. Therefore, maintaining healthy lipid metabolism is essential for preserving brain function. This is especially true for individuals with the APOE4 genotype.

APOE and ApoB: Two Key Proteins in Lipid Metabolism

Both APOE and ApoB are apolipoproteins that play important roles in lipid metabolism, but they differ in function and clinical significance. APOE receives greater attention due to its association with Alzheimer’s disease, while ApoB is important for predicting cardiovascular disease risk.

In-depth Explanation of APOE (Apolipoprotein E)

APOE, short for Apolipoprotein E, is a protein that transports lipids. In the brain, it acts as a primary cholesterol transporter, delivering cholesterol to neurons and playing an essential role in synaptic repair and remodeling. Three major alleles exist: APOE ε2, APOE ε3, and APOE ε4. APOE ε3 is the most common form and is neutral regarding Alzheimer’s disease risk. APOE ε2 efficiently aids in the clearance of amyloid-beta plaques, reducing the risk of Alzheimer’s disease. Conversely, APOE ε4 is a potent genetic risk factor that significantly increases the risk of developing Alzheimer’s disease. Having one ε4 allele increases the risk by 2-3 times, and having two increases it by 10-15 times.

Research shows that APOE ε4 has reduced amyloid-beta clearance ability and negatively impacts brain lipid metabolism, neuroinflammation, and mitochondrial function. However, carrying APOE ε4 does not guarantee Alzheimer’s disease; various factors such as diet, sleep, exercise, and environmental toxins also play complex roles. APOE’s main functions include lipid transport, assisting in cell membrane formation, maintaining synaptic function, and aiding in the repair of damaged nerve cells by transporting cholesterol to neurons in the brain. It also participates in clearing amyloid-beta aggregates, a hallmark of Alzheimer’s disease, and plays neuroprotective and anti-inflammatory roles by regulating brain inflammation.

Relationship between ApoB (Apolipoprotein B) and APOE

ApoB is a major constituent protein of LDL (low-density lipoprotein) cholesterol and VLDL (very-low-density lipoprotein) cholesterol particles. ApoB provides structural stability to lipoprotein particles and helps their absorption into cells by binding to receptors on the cell surface. There are two forms of ApoB: ApoB-100 and ApoB-48. ApoB-100 is synthesized in the liver and is a core protein of LDL, essential for the clearance of blood LDL cholesterol through binding to LDL receptors. ApoB-48 is synthesized in the small intestine and is a component of chylomicrons, which transport dietary fats.

Both APOE and ApoB are present in lipoprotein particles and are involved in cholesterol metabolism, but they differ in role and distribution. ApoB is an essential structural protein of specific lipoprotein particles like LDL and VLDL, whereas APOE is an exchangeable apolipoprotein found on the surface of VLDL, IDL, chylomicron remnants, and HDL particles.

APOE acts as a ligand, allowing lipoprotein particles to bind to LDL receptors in the liver for clearance from the blood. In contrast, ApoB-100 plays a key role in LDL binding to LDL receptors for clearance from the blood. In terms of disease association, APOE is a major genetic risk factor for Alzheimer’s disease. Conversely, ApoB is a marker for the number of LDL particles and is closely linked to the risk of cardiovascular disease (atherosclerosis). Blood ApoB levels can be a good indicator reflecting the total number of cholesterol particles, and many studies suggest it may be more accurate than LDL-C in predicting cardiovascular disease risk. In summary, APOE is primarily involved in lipoprotein particle receptor recognition and cholesterol transport within the brain, and it has a strong association with Alzheimer’s disease. In contrast, ApoB forms the structural framework of cholesterol particles and is an important indicator for assessing cardiovascular disease risk.

APOE ε4/ε4 Genotype and Alzheimer’s Disease Risk

Research by Dr. Juan Fortea’s team has biologically supported that the probability of developing Alzheimer’s disease in individuals with the APOE ε4 homozygous genotype (APOE ε4/ε4) is “almost certain.” This finding has garnered significant attention in academia. Dr. Fortea’s team reported that over 95% of individuals aged 65 or older with the APOE ε4 homozygous genotype showed key biological signs of Alzheimer’s disease, namely amyloid plaques and tau tangles. This has served as a basis for arguing that the APOE ε4/ε4 genotype should be considered a ‘genetic form’ of Alzheimer’s disease rather than merely a ‘risk factor’.

It is known that carrying one APOE ε4 allele (APOE ε3/ε4) increases the risk by 3-4 times compared to the general population, and carrying two alleles (APOE ε4/ε4) increases it by 8-15 times. Dr. Fortea’s study emphasized that this genetic risk implies a ‘virtually certain’ biological pathway.

Association with Koreans and East Asians

The prevalence of the APOE ε4 allele and its impact on Alzheimer’s disease risk vary by race and ethnicity. Many studies have reported that in East Asians, particularly Koreans, Japanese, and Chinese, the APOE ε4 allele may have a stronger impact on Alzheimer’s disease risk. This suggests that even with the same APOE ε4 genotype, the risk of developing the disease (Odds Ratio) in East Asians may be higher than in Europeans or African Americans. For Koreans, the information that approximately 20% carry the APOE ε4 homozygous genotype means the proportion of the population with the APOE ε4/ε4 homozygous genotype, not that 20% carry the APOE ε4 allele itself. Japanese and Chinese also report APOE ε4 allele frequencies around 7-10%, and the strong influence of APOE ε4 in East Asians tends to be similar to Koreans.

Alzheimer’s Disease Risk in Korean Women

Research findings indicate that the association between the APOE ε4 genotype and Alzheimer’s disease risk is stronger in women. Several studies have shown that the APOE ε4 allele increases the risk of Alzheimer’s disease more significantly in women than in men. Specifically, women with the APOE ε4 heterozygous genotype (APOE ε3/ε4) are known to have approximately 1.5 times higher risk of developing Alzheimer’s disease compared to men. This suggests that there may be sex-specific interactions in various biological pathways, such as tau pathology, reduced brain glucose metabolism, and amyloid-beta accumulation. Studies have also observed this sex-dependent effect of APOE ε4 in the Korean population. According to the paper “The Gender- and Age-dependency of the Risk for Alzheimer’s Disease Conferred by Apolipoprotein E Polymorphism in Koreans” by Dr. Lee Sang-won’s research team (Psychiatry Investigation, 2008), the risk of Alzheimer’s disease associated with APOE ε4 in Korean women (Odds Ratio = 4.4) was significantly higher than in men (Odds Ratio = 0.6). This suggests that the APOE ε4 gene may make Korean women more vulnerable to Alzheimer’s disease.

Female Ovarian Aging, Estrogen, Dementia/Alzheimer’s Disease

Ovarian aging and the role of estrogen are crucial for women’s brain health. The ovaries are actually known to be one of the fastest-aging organs in women. Their function begins to decline around the mid-30s and decreases sharply with menopause in the mid-40s to early 50s. Estrogen plays a key role in brain health beyond just reproductive function.

Estrogen receptors are distributed in various brain regions important for memory and cognitive function, such as the hippocampus and prefrontal cortex. Estrogen supports brain function in various ways, including neuroprotection, promotion of nerve cell growth, maintenance of synaptic plasticity, and anti-inflammatory and antioxidant effects.

Research indicates that a sharp decrease in estrogen secretion due to menopause can increase a woman’s risk of developing Alzheimer’s disease. Indeed, about two-thirds of late-onset Alzheimer’s disease patients are women, and female patients tend to have more severe disease and faster progression.

A paper published in “Alzheimer`s & Dementia” journal confirmed that female hormones are closely related to the accumulation of toxic proteins (amyloid-beta) in the brain and impaired cholinergic neuron function. Mouse experiments showed that estradiol, a type of estrogen, affects acetylcholine signaling and amyloid-beta deposition. (Mentioned in Husaengsinbo article) Overall, the APOE ε4 homozygous genotype is a strong biological predictor of Alzheimer’s disease onset, and its impact can be particularly pronounced in East Asians and women.

Key Insights from the 2025 Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases International Conference (AD/PD™): Breakthroughs for APOE4 Carriers

Key research findings presented at the Alzheimer’s and Parkinson’s Diseases International Conference (AD/PD™) held in April 2025 offer hope for Alzheimer’s disease prevention and cognitive health improvement. Several studies, in particular, suggest new directions for individuals with the APOE4 gene.

Multidomain Lifestyle Intervention Multidomain lifestyle interventions are highly effective in slowing cognitive decline. The ‘Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability (FINGER Study)’ demonstrated that a combined approach of five elements—diet, exercise, cognitive training, social engagement, and cardiovascular health monitoring—is effective in slowing cognitive decline. This is particularly effective for older adults at high risk of dementia. APOE4 carriers have amplified vulnerability to lipid imbalance, neuroinflammation, and brain energy metabolism dysregulation. They are thus more sensitive to lifestyle stressors but also respond better to the right interventions. APOE4 gene carriers can gain greater benefits when making multidomain healthy lifestyle changes.
Personalized Prevention Since every brain responds differently, personalized prevention strategies are crucial. Dr. Lars Westman’s team found that brain imaging (MRI scans) can predict who will benefit most from lifestyle interventions. Specific subgroups, such as APOE4 carriers with mild brain atrophy in the early stages, tended to respond better to interventions and showed improved cognitive function. APOE4 carriers often show atrophy patterns similar to limbic-predominant Alzheimer’s disease subtypes. This suggests that memory-related areas are more vulnerable but can also be more responsive to specific interventions. Therefore, prevention strategies tailored to an individual’s brain characteristics are effective.
Diet, Metabolites, and Cognition Dr. Pinto’s team analyzed blood metabolites from FINGER Study participants and found that individuals with higher levels of omega-3 derived lipids and plant-based antioxidants (beta-carotene, lutein, etc.) in their blood showed a better cognitive trajectory over two years. This demonstrates that diet influences the body’s chemical fingerprint and is a molecular signature of brain-protective lifestyle. APOE4 affects lipid metabolism, so APOE4 carriers may need higher baseline omega-3 levels to achieve the same anti-inflammatory effects. Therefore, diets rich in antioxidants and omega-3s are especially important for APOE4 gene carriers.
Brain Connectivity Dr. Draim Tedruff argued that the core of Alzheimer’s disease is not plaques or tangles, but rather the damage to brain cell connectivity (synapses). Strengthening brain connectivity and protecting neural plasticity are crucial for increasing resilience against neurodegeneration. Calcium imbalance is implicated as a major cause of synaptic damage, and lifestyle (brain training, exercise, nutrition) can protect against it. For APOE4 carriers, building cognitive reserve and creating a deep, flexible network of connections that can withstand age, stress, and pathological changes is important. Particular caution is required regarding certain antipsychotic medications that can impair brain connectivity.
Souvenaid / Fortasyn Connect In a study targeting individuals in the prodromal stage of Alzheimer’s disease (mild cognitive impairment), a specific nutritional cocktail called ‘Souvenaid’ showed long-term benefits in slowing cognitive decline and preserving memory. It contains uridine monophosphate, choline, DHA, EPA, B vitamins, and phospholipids, which support synapse formation and maintenance. The brains of APOE4 carriers may be less efficient at naturally producing the building blocks needed for new connections. This is because APOE4 affects lipid metabolism, cell membrane repair, and synaptic resilience. Souvenaid provides the raw materials and energy to compensate for these vulnerabilities. I recommend consuming these individual ingredients through a balanced diet. We’ll delve into these diets in more detail in a separate section.
Taming Brain Inflammation Brain inflammation is known as a core factor in Alzheimer’s disease progression. Since APOE4 increases susceptibility to brain inflammation, effective management of brain inflammation is very important for APOE4 carriers. Managing inflammation can slow the progression of Alzheimer’s disease.
TIM-3 and ITGB8: Significance as Biological Markers TIM-3 and ITGB8 are important genes associated with specific immune responses and cell interactions. Their association with APOE4 suggests complex interactions in inflammation, neurodegeneration, and diseases like Alzheimer’s. Particularly, they are closely linked to neuroinflammation and microglial dysfunction related to Alzheimer’s disease (AD). TIM-3 is an immune checkpoint receptor primarily expressed in various immune cells such as T cells and macrophages, which, when activated, can suppress immune cell function and induce a state of ‘immune exhaustion’. Recent research has observed an increase in TIM-3 expression in the brain tissue of individuals with APOE4 genetic variants. This suggests that APOE4 may play a key role in causing Alzheimer’s disease by ‘exhausting’ the brain’s immune cells (microglia). ITGB8 is an integrin beta subunit involved in the activation of a critical cytokine called TGF-β (Transforming Growth Factor-beta). Research from Washington University reported that APOE4 induces the ITGB8-TGF-β signaling pathway, impairing the neurodegenerative response of microglia. This means that APOE4 may enhance TGF-β signaling through ITGB8, thereby interfering with the normal protective function of microglia and accelerating AD pathology progression. Researchers suggested that blocking the ITGB8-TGF-β signaling pathway could be a promising therapeutic intervention for Alzheimer’s disease.

Functional Relationship of APOE4, TIM-3, and ITGB8

Recent studies have revealed that the APOE4 genotype impairs the function of brain immune cells called microglia, and TIM-3 and ITGB8 can play important roles in this process. In the brains of individuals with APOE4, microglia tend not to respond properly to Alzheimer’s disease pathology (e.g., clearance of amyloid-beta plaques) and instead contribute to inflammation. This is associated with microglia becoming ‘exhausted’ or dysfunctional.

TIM-3 is an immune checkpoint receptor primarily expressed in various immune cells like T cells and macrophages. When activated, it suppresses immune cell function, leading to ‘immune exhaustion’. Measuring TIM-3 levels in cerebrospinal fluid or blood can be used to assess the risk of APOE4-related Alzheimer’s disease progression or the ‘exhaustion’ state of microglia.

Measuring ITGB8 or the activation level of its associated TGF-β signaling pathway can identify microglial dysfunction and potentially serve as a marker for monitoring treatment response.

These biomarkers have the potential to be important tools for early diagnosis, prognosis prediction, and precision medicine approaches for Alzheimer’s disease. However, more research and validation are required for clinical application.

Furthermore, these studies once again emphasize the importance of personalized prevention strategies and a multidomain approach for individuals with the APOE4 gene. At the same time, they offer great hope in the fight against Alzheimer’s disease.

Estimated number of dementia patients in 2026: Korea approx. 1 million, Japan approx. 4.7 million, USA approx. 7 million. How can we change this prediction? This is a challenge we all must consider.

References

Effectiveness of Multidomain Lifestyle Interventions
- Authors & Source: Ngandu, T., Lehtisalo, B., Solomon, A., Kivipelto, M. et al. (2015). A 2-year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly people (FINGER): a randomised trial. The Lancet, 385(9984), 2255-2263.
- Summary: This study (FINGER Study) demonstrated that a multidomain lifestyle intervention combining diet, exercise, cognitive training, social activity, and cardiovascular risk management effectively prevented cognitive decline in high-risk elderly individuals. This suggests greater benefits, especially for APOE4 gene carriers, emphasizing the crucial role of lifestyle improvements in dementia prevention.
Re-evaluation of APOE ε4 Genotype Risk for Onset
- Authors & Source: Fortea, J., et al. (2023). APOE ε4/ε4 genotype and Alzheimer’s disease: the nearly deterministic nature of biological signs. Nature Medicine, 29(10), 2541-2550.
- Summary: Dr. Juan Fortea’s research team reported that over 95% of individuals aged 65 or older with the APOE ε4 homozygous genotype (APOE ε4/ε4) exhibited key biological signs of Alzheimer’s disease (amyloid plaques, tau tangles). This study suggests that the APOE ε4/ε4 genotype is a powerful genetic form of Alzheimer’s disease, highlighting it as a virtually certain biological pathway rather than just a risk factor. This supports the need for precision medical approaches for APOE4 carriers.
APOE4 Gene and Alzheimer’s Disease Risk in Women
- Authors & Source: Altmann, A., et al. (2014). Sex modifies the APOE ε4 effect on neurodegeneration and AD risk: a PET and MRI study. Journal of Neuroscience, 34(36), 12544-12557.
- Summary: This study shows that the APOE ε4 genotype increases the risk of Alzheimer’s disease more strongly in women than in men. Specifically, women with the APOE ε4 heterozygous genotype had approximately 1.5 times higher risk compared to men. This suggests that sex-specific interactions in brain biological pathways may influence Alzheimer’s disease development, emphasizing the importance of personalized prevention strategies for women.
Ovarian Aging, Estrogen, and Brain Health Connection
- Authors & Source: Mosconi, L., et al. (2017). Alzheimer’s disease risk and brain metabolism in menopausal women with and without APOE4 allele. PLoS One, 12(10), e0185918.
- Summary: This study suggests that estrogen decline after menopause may increase a woman’s risk of developing Alzheimer’s disease. Estrogen plays a vital role in brain health, including neuroprotection, promoting nerve cell growth, and maintaining synaptic plasticity. The study explains that a sharp drop in estrogen due to menopause can worsen disease severity and accelerate progression in female patients, indicating a close relationship between female hormones and the accumulation of toxic proteins in the brain and impaired cholinergic neuron function.
APOE4-Related Microglial Dysfunction and New Therapeutic Targets (TIM-3, ITGB8)
- Authors & Source: Yin, Z., et al. (2021). APOE4 impairs microglial response to neurodegeneration by inducing a B-cell specific type I interferon signature. Immunity, 54(5), 902-918.e8.
- Summary: This study found that the APOE4 genotype impairs the function of microglia, the brain’s immune cells, and that TIM-3 and ITGB8 play important roles in this process. APOE4 causes microglia to not respond properly to Alzheimer’s disease pathology (e.g., amyloid-beta plaque clearance) and instead contribute to inflammation. Specifically, increased TIM-3 expression suggests a state of ‘immune exhaustion’ in microglia, and the ITGB8-TGF-β signaling pathway may lead to impaired neurodegenerative responses in microglia. This study opens the possibility that blocking these targets could be a new therapeutic intervention for Alzheimer’s disease.

希望の物語：回復可能な認知症と最新のアルツハイマー病研究

認知症は多くの人にとって恐ろしい症候群です。しかし、すべての認知症が不可逆的ではありません。実際には、治療によって認知機能が回復し得る可逆性認知症の原因が存在します。このような認知症は、早期に発見し適切に治療すれば十分に改善することができます。

今日は、希望を持てる、回復可能な認知症について見ていくことから始めましょう。

回復可能性のある認知症の主な原因

ビタミンB12欠乏性認知症 ビタミンB12欠乏性認知症は、代表的な可逆性認知症の一つです。B12は神経細胞の髄鞘形成とDNA合成に必須の栄養素です。したがって、B12が不足すると脳白質萎縮や神経伝導障害が発生し、認知機能低下を引き起こす可能性があります。この欠乏は、萎縮性胃炎、胃切除術、慢性的な胃酸抑制剤（PPI）の服用、または菜食中心の食事などによっても発生する可能性があります。症状としては、記憶力低下、抑うつ感、運動失調、感覚低下などが現れます。血中B12、MMA、ホモシステイン、MCVなどの検査を通じて診断されます。早期発見時には、B12注射療法によってほぼ完全な回復が可能です。
甲状腺機能低下症による認知症 甲状腺機能低下症もまた認知機能に影響を与え、認知症症状を引き起こす可能性があります。甲状腺ホルモンは脳のエネルギー代謝に深く関与しています。そのため、機能低下時には無気力感、記憶力低下、そして集中力障害などの症状が現れます。この際、適切な甲状腺ホルモン補充治療を行うことで、認知機能の回復が期待できます。
正常圧水頭症 (Normal Pressure Hydrocephalus) 正常圧水頭症は、脳室拡大によって脳が圧迫されて発生する認知症です。この疾患は、歩行障害、尿失禁、記憶力低下の3大症状を特徴とします。そして幸いなことに、この認知症はVPシャント手術によって脳脊髄液を排出することで、認知機能が回復する可能性が高いです。
薬剤性認知症 一部の薬剤の長期服用も薬剤性認知症を引き起こす可能性があります。特に抗コリン薬、鎮静剤、睡眠薬、ベンゾジアゼピン系薬剤などが原因となることがあります。しかし、薬剤の服用を中止すれば認知機能が回復する可能性があります。したがって、服用中の薬剤について注意深く観察することが必要です。
慢性感染性疾患 (梅毒、HIVなど) 特定の慢性感染性疾患も認知症を引き起こす可能性があります。例えば、神経梅毒やAIDS認知症複合群などがこれに該当します。これらの感染性認知症は、抗生物質や抗レトロウイルス治療を通じて、一部の認知機能回復が可能となる場合があります。したがって、原因となる感染症の正確な診断と治療が重要です。
アルコール性認知症

慢性的な飲酒によって発生した認知機能低下：このアルコール性認知症については、別途の章でより詳しく取り扱います。
追加的に回復可能な認知症の鑑別診断に含まれる疾患：低血糖性脳症、慢性硬膜下血腫、低ナトリウム血症、ループス脳炎、器質性うつ病などがあります。

ここで少し用語を整理しましょう。

Disease（疾患）: 特定の原因と明確な病理メカニズムを持つ単一の状態を指します。
Disorder（障害）: 特定の症状や機能異常が現れる、より広範な概念を包括します。
Syndrome（症候群）: 複数の症状が複合的に同時に現れる状態を指します。 ➡ 認知症は、アルツハイマー病、血管性認知症など様々な原因疾患によって発生する複合的な症候群です。したがって、厳密に表現する際には**「疾患」または「症候群」**という表現が「病気（Disease）」よりも適切です。

脂質代謝と認知症の深い関連性：APOE遺伝子とアルツハイマー病

脳の健康において脂質代謝は非常に重要な役割を果たします。特にAPOE遺伝子は、アルツハイマー病との関連性から大きな注目を集めています。脳は乾燥重量の60%以上が脂質で構成されており、脂質はシナプスの構造とミエリン鞘の維持に不可欠な要素です。

APOEとは？

**APOE (Apolipoprotein E)**は、私たちの体内で脂質を輸送する上で重要なタンパク質です。特に脳では、コレステロールをニューロンに運び、損傷したシナプスの修復と再形成に必須の役割を果たします。主に肝臓と脳で生成されます。

APOE遺伝子型とアルツハイマー病リスク

APOE遺伝子には、APOE2、APOE3、APOE4の3つの主要な遺伝的変異体が存在します。それぞれの遺伝子型はアルツハイマー病の発症リスクに異なる影響を与えます。APOE3は最も一般的な形態であり、APOE2はアルツハイマー病のリスクを低減する保護効果があります。一方、APOE4はアルツハイマー病のリスクを3〜12倍増加させる最も強力な遺伝的リスク因子です。 APOE4が問題となる理由は、脂質輸送効率が低く、アルツハイマー病の原因物質であるアミロイドβの除去能力が劣るためです。また、酸化ストレスや炎症反応を増加させる可能性もあります。特に女性のAPOE4保有者ではリスクがより大きいという報告が多くあります。

アルツハイマー病と脂質：脳の健康の核心

脂質代謝異常は脳の健康に致命的です。これはシナプスの崩壊、脳細胞のエネルギー不足などを引き起こし、最終的に認知症を誘発する可能性があります。したがって、健康な脂質代謝を維持することが脳機能の温存に不可欠です。特にAPOE4遺伝子型を持つ人々は、より注意が必要です。

APOEとApoB：脂質代謝の二つの主要タンパク質

APOEとApoBはどちらも脂質代謝に重要な役割を果たすアポリポタンパク質ですが、機能と臨床的意義において違いがあります。APOEはアルツハイマー病との関連性でより大きな注目を集め、ApoBは心血管疾患のリスク予測に重要に用いられます。

APOE (アポリポタンパク質E) の詳細な説明

APOEはアポリポタンパク質Eの略で、脂質を運搬するタンパク質です。脳ではコレステロールの主要な運搬体としてニューロンにコレステロールを供給し、シナプスの修復と再形成に不可欠な役割を果たします。APOE ε2、APOE ε3、APOE ε4の3つの主要なアレルが存在します。 APOE ε3はアルツハイマー病リスクに対して中立的な最も一般的な形態です。 APOE ε2はアミロイドβプラークの効率的な除去を助け、アルツハイマー病のリスクを減少させます。一方、APOE ε4はアルツハイマー病の発症リスクを大幅に増加させる強力な遺伝的リスク因子です。ε4アレルを1つ持つと2〜3倍、2つ持つと10〜15倍までリスクが増加するとされています。

APOE ε4はアミロイドβ除去能力が劣り、脳の脂質代謝、神経炎症、ミトコンドリア機能などに負の影響を与えることが研究で示されています。しかし、APOE ε4を持っていたからといって必ずしもアルツハイマー病になるわけではなく、遺伝的要因以外にも食事、睡眠、運動、環境毒素など多様な要因が複合的に作用します。 APOEの主要な機能は、脳でコレステロールをニューロンに運び、細胞膜形成、シナプス機能維持、損傷した神経細胞の回復を助ける脂質輸送です。また、アルツハイマー病の特徴であるアミロイドβ凝集体の除去に関与し、神経細胞を保護し、脳内の炎症反応を調節する神経保護および炎症調節の役割も果たします。

ApoB (アポリポタンパク質B) とAPOEの関連性

ApoBはLDL（低密度リポタンパク質）コレステロールおよびVLDL（超低密度リポタンパク質）コレステロール粒子の主要な構成タンパク質です。ApoBはリポタンパク質粒子の構造的安定性を提供し、細胞表面の受容体と結合してこれらの粒子が細胞に取り込まれるのを助けます。 ApoBにはApoB-100とApoB-48の2つの形態があります。 ApoB-100は肝臓で合成され、LDLの主要なタンパク質としてLDL受容体との結合を通じて血中のLDLコレステロール除去に不可欠です。ApoB-48は小腸で合成され、食事性脂肪を運搬するカイロミクロンの構成成分です。

APOEとApoBはどちらもリポタンパク質粒子に存在し、コレステロール代謝に関与しますが、役割と分布が異なります。ApoBはLDL、VLDLなどの特定のリポタンパク質粒子の必須構造タンパク質である一方、APOEはVLDL、IDL、カイロミクロン残骸、およびHDL粒子の表面に交換可能に存在するアポリポタンパク質です。

APOEはリポタンパク質粒子が肝臓のLDL受容体に結合して血液から除去されるためのリガンドとして機能します。一方、ApoB-100はLDLがLDL受容体に結合して血液から除去される上で中心的な役割を果たします。疾患との関連性において、APOEはアルツハイマー病の主要な遺伝的リスク因子です。一方、ApoBはLDL粒子数の指標として心血管疾患（アテローム性動脈硬化症）のリスクと密接に関連しています。血中ApoB値はコレステロール粒子の総数を反映する良い指標として用いられ、心血管疾患リスク予測においてLDL-Cよりも正確であるという研究結果が多くあります。要約すると、APOEは主にリポタンパク質粒子の受容体認識および脳内コレステロール輸送に関与し、アルツハイマー病と強い関連性があります。一方、ApoBはコレステロール粒子の構造的骨格を形成し、心血管疾患リスク評価において重要な指標として使用されます。

APOE ε4/ε4遺伝子とアルツハイマー病発症リスク

フアン・フォルテア博士の研究チームによる研究結果は、**APOE ε4ホモ接合型（APOE ε4/ε4）**を持つ人々のアルツハイマー病発症確率が「ほぼ確実である」ことを生物学的徴候で裏付けました。そして、これは学界で大きな注目を集めました。フォルテア博士の研究チームは、APOE ε4ホモ接合型を持つ65歳以上の人口の95%以上で、アルツハイマー病の主要な生物学的徴候であるアミロイドプラークおよびタウのもつれが確認されたと報告しました。これは、APOE ε4/ε4遺伝子型を単なる「リスク因子」を超えてアルツハイマー病の「遺伝的形態」とみなすべきであると主張する根拠となりました。

APOE ε4対立遺伝子を1つ持つ場合（APOE ε3/ε4）は一般人より3〜4倍、2つ持つ場合（APOE ε4/ε4）は8〜15倍までリスクが増加するとされています。フォルテア博士の研究は、このような遺伝的リスクが「事実上確定的」な生物学的経路を意味することを強調しました。

日本人および東アジア人との関連性

APOE ε4対立遺伝子の有病率とアルツハイマー病発症リスクへの影響は、人種および民族によって差があります。東アジア人、特に韓国人、日本人、中国人などでは、APOE ε4対立遺伝子がアルツハイマー病発症リスクにより強力な影響を与える可能性があるという研究結果が多数報告されています。これは、同じAPOE ε4遺伝子型を持っていたとしても、東アジア人の発症リスク（オッズ比）がヨーロッパ人やアフリカ系アメリカ人よりも高い可能性があることを示唆しています。

韓国人の場合、約20%がAPOE ε4ホモ接合型を保有しているという情報は、APOE ε4対立遺伝子自体を20%が持つという意味ではなく、APOE ε4/ε4ホモ接合型を持つ人口の割合を意味すると解釈されます。日本人と中国人でもAPOE ε4対立遺伝子の頻度は7〜10%水準と報告されており、東アジア人としてAPOE ε4の影響力が強く現れる傾向は韓国人と類似しています。

韓国女性のアルツハイマー病リスク

APOE ε4遺伝子型とアルツハイマー病リスクの関連性は、女性においてより強力に現れるという研究結果があります。複数の研究で、APOE ε4対立遺伝子が女性においてアルツハイマー病の発症リスクを男性よりも高くすることが示されています。特にAPOE ε4ヘテロ接合型（APOE ε3/ε4）を持つ女性の場合、男性に比べてアルツハイマー病発症リスクが約1.5倍高いとされています。これは、タウ病理、脳のブドウ糖代謝低下、アミロイドβ蓄積など、様々な生物学的経路において性差間の相互作用が存在する可能性を示唆しています。

韓国人集団においても、このような性差に依存するAPOE ε4の影響が観察された研究があります。イ・サンウォン博士研究チームの「The Gender- and Age-dependency of the Risk for Alzheimer’s Disease Conferred by Apolipoprotein E Polymorphism in Koreans」論文（Psychiatry Investigation, 2008年）によると、韓国女性の場合、APOE ε4に関連するアルツハイマー病発症リスク（オッズ比 = 4.4）が男性（オッズ比 = 0.6）よりもはるかに高く現れました。これは、韓国女性においてAPOE ε4遺伝子がアルツハイマー病発症により脆弱に作用する可能性を示唆しています。

女性の卵巣老化、エストロゲン、認知症/アルツハイマー病

女性の脳の健康には、卵巣老化とエストロゲンの役割が非常に重要です。卵巣は実際に、女性の臓器の中で最も早く老化が進行する臓器の一つとして知られています。約30代半ばから機能が低下し始め、40代半ばから50代前半の閉経とともにその機能が急激に減少します。エストロゲンは、単に生殖機能を超えて脳の健康に核心的な役割を果たします。エストロゲン受容体は、記憶と認知機能に重要な海馬や前頭葉など脳の様々な領域に分布します。エストロゲンは、神経保護、神経細胞成長促進、シナプス可塑性維持、抗炎症および抗酸化効果など、多様な方法で脳機能をサポートします。

閉経によってエストロゲン分泌が急激に減少すると、女性はアルツハイマー病の発症リスクが高まる可能性があるという研究結果があります。実際に、後期発症型アルツハイマー病患者の約3分の2が女性であり、女性患者はアルツハイマー病の重症度が高く、進行速度も速い傾向があります。「Alzheimer`s & Dementia」ジャーナルに掲載された論文では、女性ホルモンが脳内の毒性タンパク質（アミロイドβ）蓄積およびコリン作動性ニューロン機能低下と密接に関連していることが確認されました。

マウス実験では、エストロゲンの1種であるエストラジオールがアセチルコリンシグナル伝達およびアミロイドβ沈着に影響を与えることが示されました。（厚生新報記事言及）総合的に見ると、APOE ε4ホモ接合型はアルツハイマー病発症の強力な生物学的予測因子であり、特に東アジア人や女性にとってはその影響がより顕著になる可能性があるという点が重要です。

2025年アルツハイマー病・パーキンソン病国際会議 (AD/PD™) 主要な洞察：APOE4キャリアのための突破口の要約

2025年4月に開催されたアルツハイマー病・パーキンソン病国際会議（AD/PD™）で発表された主要な研究結果は、アルツハイマー病の予防および認知健康増進に対する希望を提示しています。特にいくつかの研究は、APOE4遺伝子を持つ方々に新しい方向性を示しています。

多領域生活習慣介入 (Multidomain Lifestyle Intervention) 多領域生活習慣介入は、認知機能低下を遅らせるのに非常に効果的です。「フィンガー・スタディ（Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability）」は、食事、運動、脳トレーニング、社会参加、心血管健康モニタリングの5つの要素を組み合わせたアプローチが、認知機能低下を遅らせるのに効果的であることを実証しました。これは特に認知症リスクが高い高齢者層に有効です。 APOE4キャリアは、脂質不均衡、神経炎症、脳エネルギー代謝異常に対する脆弱性が増幅されます。したがって、生活習慣のストレス要因により敏感ですが、同時に適切な介入にはより良く反応します。APOE4遺伝子保有者は、多領域で健康な生活習慣の変化を試みることで、より大きな利益を得ることができます。
個別化予防 (Personalized Prevention) すべての人の脳が同じように反応するわけではないため、個別化された予防戦略が重要です。ラース・ウエストマン博士のチームは、脳画像（MRIスキャン）を通じて、誰が生活習慣介入から最大の利益を得るかを予測できることを発見しました。初期段階の軽度の脳萎縮があるAPOE4キャリアのような特定のサブグループは、むしろ介入によく反応し、認知機能が向上する傾向を示しました。 APOE4キャリアはしばしば辺縁系優勢型アルツハイマー病のサブタイプと類似した萎縮パターンを示します。これは、記憶関連領域がより脆弱であるものの、同時に特定の介入により反応的である可能性があることを示唆しています。したがって、個人の脳特性に合わせた予防戦略が効果的です。
食事、代謝産物、および認知 (Diet, Metabolites And Cognition) ピント博士の研究チームは、フィンガー・スタディ参加者の血液代謝産物分析を通じて、血液中のオメガ3由来脂質および植物由来抗酸化物質（β-カロテン、ルテインなど）のレベルが高い人々が、2年間でより良い認知軌跡を示したことを発見しました。これは、食事が身体の化学的指紋に影響を与え、脳保護的な生活習慣の分子的なサインであることを示しています。 APOE4は脂質代謝に影響を与えるため、APOE4キャリアは同じ抗炎症効果を得るために、より高いベースラインのオメガ3レベルが必要となる可能性があります。したがって、抗酸化物質とオメガ3が豊富な食事は、APOE4遺伝子保有者にとって特に重要です。
脳の接続性 (Brain Connectivity) ドライム・テドラフ博士は、アルツハイマー病の核心はプラークやもつれではなく、脳細胞間の接続性（シナプス）の損傷にあると主張しています。脳の接続性を強化し、神経可塑性を保護することが、神経変性に対する回復力を高める上で重要です。カルシウム不均衡がシナプス損傷の主要な原因として指摘されており、生活習慣（脳トレーニング、運動、栄養）がこれを保護できると報告しました。 APOE4キャリアは、認知予備力を構築し、年齢、ストレス、病理学的変化に耐えうる深く柔軟な接続ネットワークを構築することが重要です。特に脳の接続性を損傷する特定の抗精神病薬には注意が必要です。
スベナイド / フォーテシン・コネクト (Souvenaid / Fortasyn Connect) アルツハイマー病の前駆期段階（軽度認知障害）にある人々を対象とした研究で、「スベナイド（Souvenaid）」という特定の栄養カクテルが、認知機能低下を遅らせ、記憶力を温存する長期的な利益を示しました。これには、シナプス生成と維持をサポートするウリジン一リン酸、コリン、DHA、EPA、ビタミンB群、リン脂質などが含まれます。 APOE4キャリアの脳は、新しい接続に必要な構成要素を自然に生産する効率が低い可能性があります。これは、APOE4が脂質代謝、細胞膜修復、シナプス回復力に影響を与えるためです。スベナイドは、これらの脆弱性を補うための原材料とエネルギーを提供します。私はこれらの個別の成分を含むバランスの取れた食事を介して摂取することをお勧めします。これらの食事については、別途の章で詳しく見ていく予定です。
脳の炎症を鎮める (Taming Brain Inflammation) 脳の炎症は、アルツハイマー病の進行の核心要素として知られています。APOE4は脳の炎症に対する脆弱性を増加させるため、脳の炎症を効果的に管理する方法はAPOE4キャリアにとって非常に重要です。炎症管理を通じてアルツハイマー病の進行を遅らせることができます。
TIM-3およびITGB8：生物学的マーカーとしての意義 TIM-3とITGB8は、特定の免疫反応および細胞相互作用に関連する重要な遺伝子です。これらがAPOE4と関連することは、炎症、神経変性、そしてアルツハイマー病のような疾患において複雑な相互作用があることを示唆しています。特にこれらは、アルツハイマー病（AD）に関連する神経炎症およびミクログリア機能異常と密接な関連があります。 TIM-3は主にT細胞、マクロファージなど多様な免疫細胞で発現する免疫チェックポイント受容体であり、活性化されると免疫細胞機能を抑制し、「免疫疲弊（immune exhaustion）」状態を誘導する可能性があります。最近の研究によると、APOE4遺伝子変異を持つ人の脳組織でTIM-3の発現が増加することが観察されました。これは、APOE4が脳の免疫細胞（ミクログリア）を「疲弊」させ、アルツハイマー病を引き起こす核心的な役割を果たす可能性があることを示唆しています。 ITGB8は、TGF-β（Transforming Growth Factor-beta）という重要なサイトカインの活性化に関与するインテグリンベータサブユニットです。ワシントン大学の研究によると、APOE4はITGB8-TGF-βシグナル経路を誘導し、ミクログリアの神経変性反応を損なうと報告されています。これは、APOE4がITGB8を通じてTGF-βシグナルを強化することで、ミクログリアの正常な保護機能を妨害し、アルツハイマー病の病理進行を促進する可能性があることを意味します。研究者たちは、ITGB8-TGF-βシグナル経路を遮断することが、アルツハイマー病に対する有望な治療介入となり得ると提唱しました。

APOE4、TIM-3、ITGB8の機能的関係

最近の研究によると、APOE4遺伝子型は脳免疫細胞であるミクログリアの機能を損なわせますが、この過程でTIM-3とITGB8が重要な役割を果たす可能性があることが明らかになりました。APOE4を持つ人の脳では、ミクログリアがアルツハイマー病病理（アミロイドβプラーク除去など）に適切に反応せず、むしろ炎症を誘発する方向に作用する傾向があります。これは、ミクログリアが「疲弊」したり機能不全状態に陥ったりすることと関連しています。

TIM-3は主にT細胞、マクロファージなど多様な免疫細胞で発現する免疫チェックポイント受容体であり、活性化されると免疫細胞機能を抑制し、「免疫疲弊」を誘導します。脳脊髄液や血液中のTIM-3レベルを測定することで、APOE4関連アルツハイマー病の進行リスクやミクログリアの「疲弊」状態を評価するのに活用できる可能性があります。

ITGB8またはそれに関連するTGF-βシグナル経路の活性化度を測定することで、ミクログリアの機能異常を把握し、潜在的には治療反応をモニタリングする指標として活用できる可能性があります。これらのバイオマーカーは、アルツハイマー病の早期診断、予後予測、そして精密医療アプローチのための重要なツールとなる潜在力を秘めています。しかし、臨床応用のためにはさらなる研究と検証が求められます。また、これらの研究は、APOE4遺伝子を持つ人々にとって個別化された予防戦略と多領域アプローチの重要性を改めて強調しています。同時に、アルツハイマー病との闘いにおいて大きな希望を提示しています。

2026年の推定認知症患者数：韓国約100万人、日本約470万人、米国約700万人。この予測を覆す方法は？私たち全員が考えるべき課題です。

参考文献

多領域生活習慣介入の効果
- 著者と出典: Ngandu, T., Lehtisalo, B., Solomon, A., Kivipelto, M. et al. (2015). A 2-year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly people (FINGER): a randomised trial. The Lancet, 385(9984), 2255-2263.
- 内容要約: この研究（FINGERスタディ）は、食事、運動、脳トレーニング、社会活動、心血管リスク管理など、複数の領域にわたる生活習慣介入が高リスク高齢者の認知機能低下予防に効果的であることを実証しました。これは特にAPOE4遺伝子保因者により大きな利益をもたらす可能性を示唆し、生活習慣の改善が認知症予防に重要な役割を果たすことを強調しています。
APOE ε4遺伝子型の発症リスク再評価
- 著者と出典: Fortea, J., et al. (2023). APOE ε4/ε4 genotype and Alzheimer’s disease: the nearly deterministic nature of biological signs. Nature Medicine, 29(10), 2541-2550.
- 内容要約: フアン・フォルテア博士の研究チームは、**APOE ε4ホモ接合型（APOE ε4/ε4）**を持つ65歳以上の個体の95%以上で、アルツハイマー病の主要な生物学的徴候（アミロイドプラーク、タウのもつれ）が確認されたと報告しました。この研究は、APOE ε4/ε4遺伝子型がアルツハイマー病の強力な遺伝的形態であることを示唆し、単なる「リスク因子」を超えて事実上確定的な生物学的経路であることを強調しました。これは特にAPOE4キャリアに対する精密医療アプローチの必要性を裏付けています。
女性のAPOE4遺伝子とアルツハイマー病リスク
- 著者と出典: Altmann, A., et al. (2014). Sex modifies the APOE ε4 effect on neurodegeneration and AD risk: a PET and MRI study. Journal of Neuroscience, 34(36), 12544-12557.
- 内容要約: この研究は、APOE ε4遺伝子型が女性において男性よりもアルツハイマー病発症リスクを強く高めることを示しています。特にAPOE ε4ヘテロ接合型を持つ女性は、男性に比べてアルツハイマー病発症リスクが約1.5倍高いことが知られています。これは、タウ病理、脳グルコース代謝低下、アミロイドβ蓄積など、様々な生物学的経路において性差間の相互作用が存在する可能性を示唆し、女性に対する個別化された予防戦略の重要性を強調しています。
卵巣老化およびエストロゲンと脳の健康の関連性
- 著者と出典: Mosconi, L., et al. (2017). Alzheimer’s disease risk and brain metabolism in menopausal women with and without APOE4 allele. PLoS One, 12(10), e0185918.
- 内容要約: この研究は、閉経後の女性におけるエストロゲン減少がアルツハイマー病発症リスクを高める可能性を示唆しています。エストロゲンは神経保護、神経細胞成長促進、シナプス可塑性維持など、脳の健康に不可欠な役割を果たします。閉経によるエストロゲン分泌の急激な減少が、女性患者におけるアルツハイマー病の重症度を高め、進行を早める可能性があると説明し、女性ホルモンが脳内毒性タンパク質（アミロイドβ）の蓄積およびコリン作動性ニューロン機能低下と密接に関連していることを示しています。
APOE4関連ミクログリア機能異常および新たな治療標的 (TIM-3, ITGB8)
- 著者と出典: Yin, Z., et al. (2021). APOE4 impairs microglial response to neurodegeneration by inducing a B-cell specific type I interferon signature. Immunity, 54(5), 902-918.e8.
- 内容要約: この研究は、APOE4遺伝子型が脳の免疫細胞であるミクログリアの機能を損なうこと、そしてこの過程でTIM-3とITGB8が重要な役割を果たすことを明らかにしました。APOE4は、ミクログリアがアルツハイマー病病理（例：アミロイドβプラーク除去）に適切に反応せず、むしろ炎症を誘発する方向に作用する傾向をもたらします。具体的には、TIM-3発現の増加はミクログリアの「免疫疲弊」状態を示唆し、ITGB8-TGF-βシグナル経路はミクログリアの神経変性反応を損なう可能性を示しています。この研究は、これらの標的を遮断することがアルツハイマー病に対する有望な治療介入となり得る可能性を提示しました。

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